ROLUL DOPAMINEI ÎN CREIER ȘI SĂNĂTATE

Citation: Ceciu, Ramona L. 2022. Rolul Dopaminei în Creier și Sănătate. Life and Mind Art Research journal, no. 2, August. Paper initially presented at the University of Bucharest on 8 Jan. 2022. (Please include the link when you cite this article and add the access date).

Introducere

Dopamina este unul dintre cei mai cunoscuți neurotransmițători, alături de serotonină, acetilcolină, GABA (acidul gamaaminobutiric) și mulți alți neurotransmițători jucând rol major în sănătatea noastră fizică și psihică. Nivelul de dopamină este asociat cu nivelul de energie, starea psiho-emoțională, motivația unei peroane de a se angaja în diverse acțiuni și activități recompensatorii, comportamente legate de alimentație, sex și adicții, un nivel scăzut de dopamină implicând apariția unor tendințe spre consum de alcool și alte substanțe stimulante, spre consum de dulciuri și carbohidrați care adesea duce la supraponderalitate.

Sinteză, mecanisme de acțiune, circuit dopaminergic – studii

Dopamina face parte din clasa aminelor biogene, fiind o catecolamină naturală, derivată din tirozină și precursoare a norepinefrinei și epinefrinei. Dopamina este neurotransmițător în anumite zone ale sistemului nervos central, în special în tractul nigrostriatal și în câțiva nervi simpatici periferici. Ca mecanism de acțiune, dopamina produce efecte cronotrope și inotrope pozitive asupra miocardului, ducând la creșterea frecvenței cardiace și a contractilității cardiace (cf. DrugBank). Acest lucru se realizează direct prin exercitarea unei acțiuni agoniste asupra receptorilor beta-adrenergici și indirect prin determinarea eliberării norepinefrinei din locurile de stocare în terminațiile nervoase simpatice. În creier dopamina acționează ca un agonist al celor cinci subtipuri de receptori de dopamină (D1, D2, D3, D4, D5). Dopamina se leagă de receptorii adrenergici alfa-1 și beta-1, având formula moleculară C8H11NO2 Carbon 8 Hidrogen 11 Dioxid de Azot (NO2), Canonical SMILES, C1=CC(=C(C=C1CCN)O)O, și masa moleculară de 153.18 (cf. PubChem).

 Figura 1. Structura chimică 2D a dopaminei (PubChem)

Computed Properties (PubChem)

Ca substanță farmacologică, dopamina este indicată în afecțiuni cardiovasculare, stop cardiac (infarct miocardic) și intervenții chirurgicale cardiace, creșterea tensiunii arteriale, tulburări de hipotensiune vasculară, insuficiență renală, corectarea dezechilibrelor hemodinamice, traume, și chiar are efect antitumoral (Wick, 1982; PubChem). Creierul conține sisteme neuronale separate care utilizează 3 catecolamine diferite – dopamină, norepinefrină și epinefrină. Mai mult de jumătate din conținutul catecolaminei din sistemul nervos central este dopamină, iar concentrația extrem de mare se găsește în ganglionii bazali (în special nucleul caudat), nucleul accumbens, tuberculul olfactiv, nucleul central al amigdalei, eminența mediană și câmpurile restrânse ale cortexului frontal (cf. Hardman, Limbird & Gilman, 2006, apud PubChem). Dopamina este metabolizată la nivelul ficatului și absorbită în intestinul subțire. Administrată farmacologic, dopamina se elimină în mare parte, studiile arătând că aproximativ 80% din medicament este excretat prin urină în 24 de ore (DrugBank).

Conform studiilor din ultimii ani (Serafini, Pryce & Zachariou, 2020), circuitul dopaminergic mezolimbic are impact major în diverse forme de durere acută și cronică, prin căile de semnalizare la nivelul sistemului de recompensare al creierului implicate în manifestările senzoriale și afective ale durerii. Dereglarea funcționării circuitului dopaminergic în zonele active în mecanismul recompensei (de la VTA, la Nucleu accumbens către PFC/ cortexul prefrontal) poate promova totodată tulburările afective comorbide și vulnerabilitatea la dependențe. Aceste arii – zona tegmentală ventrală (VTA), nucleul accumbens (NAc), cortexul prefrontal (PFC), cortexul cingulat anterior (ACC) și amigdala – sunt implicate și în gestionarea deciziilor executive, percepția emoțională și impulsul motivațional. Disfuncțiile din acest sistem pot contribui la boli neuropsihiatrice, inclusiv tulburare de depresie majoră (MDD) și dependență (Serafini et al., 2020).

Figura 2. Date furnizate de studiile fMRI despre modificări structurale și funcționale din circuitele mezolimbice care stau la baza durerii cronice și a depresiei, în mod independent și în cadrul stărilor comorbide. Această schemă evidențiază schimbările intra-regionale ale activității colective de bază și ale volumului materiei cenușii în cadrul populațiilor de durere cronică, precum și modificări ale conectivității funcționale în cadrul populațiilor de durere cronică, depresie și dependență. PFC=cortexul prefrontal; ACC=cortexul cingulat anterior; NAc=nucleus accumbens; VTA=aria tegmentală ventrală; Am=amigdala (Serafini et al., 2020).

Cercetările au arătat că etapele pre- și post-sinaptice ale neurotransmisiei dopaminergice sunt compromise în timpul durerii cronice, precum și în alte tulburări afective (vezi Figura 3). În conformitate cu activitatea VTA redusă la pacienții cu dureri cronice, un studiu pilot a constatat că stările de durere cronică diminuează metabolismul presinaptic al dopaminei în VTA, precum și în girusul cingulat anterior și cortexul insular. Pe de altă parte, pacienții cu dureri cronice de spate demonstrează o eliberare redusă de dopamină ca răspuns la diverse traume sau provocări nocive. Mutațiile care reduc activitatea genelor de eliminare/ echilibrare a dopaminei, cum ar fi COMT (catecol-O-metiltransferaza), par să modifice sensibilitatea durerii prin modificarea răspunsurilor funcționale ale receptorilor μ-opioizi din NAc și alte circuite de procesare a durerii (Serafini et al., 2020).

Figura 3. Mutațiile genetice care stau la baza modificărilor neurotransmisiei dopaminei mezolimbice codifică în mod obișnuit proteinele implicate în sinteza, clearance-ul și eliberarea dopaminei, precum și recaptarea pre-sinaptică și legarea receptorilor post-sinaptici. Această reprezentare prezintă exemple de mutații care modifică reglarea acestor gene, împreună cu fenotipurile afective anormale respective. COMT=catecol-O-metiltransferaza; MAO-A=monoaminoxidaza A; DAT = transportor activ de dopamină; D1/2/3R=receptor de dopamină D1/2/3; PT=toleranta la durere; NA=afect negativ; SA=risc de abuz de substanțe (Serafini et al., 2020).

În contrast cu inhibiția mecanismelor postsinaptice inhibitoare în populația cu durere cronică, pacienții cu MDD (tulburare depresivă majoră) pot prezenta o creștere a disponibilității D2/D3R. Pacienții cu fibromialgie și depresie comorbidă au un potențial de legare D2/D3R în striatul ventral mai mare decât grupul de control (fără depresie). Cannon şi colab. (2009) a observat în depresie o reducere a expresiei excitatorii D1R în caudat, care inervează puternic ACC, subliniind importanța activității echilibrate a dopaminei în reglarea procesării afective. Similar cu observațiile de la pacienții cu durere cronică, genele metabolismului dopaminei DAT-1 și COMT joacă un rol critic în mediarea susceptibilității la depresie. Un alt studiu a constatat că polimorfismele care promovează supraexprimarea, deci creșterea activității acestor gene protejează împotriva emoționalității negative, susținând și mai mult rolul dopaminei în rezistența la tulburările afective (Serafini et al., 2020).

Similar cu durerea cronică și depresia, funcția D2/D3R joacă un rol critic și în vulnerabilitatea la dependențe. S-a observat o scădere a D2R la nivel striatal la indivizii dependenți de opiacee în sevrajul precipitat de naloxonă. Polimorfismul DRD2 rs1800497, care atenuează activitatea D2R, a fost, de asemenea, legat de vulnerabilitatea la dependența de heroină (Serafini et al., 2020).

Concluzii

În concluzie, dovezile sugerează că polimorfismele care conduc la o reducere a neurotransmisiei dopaminei promovează atât durerea cronică, cât și depresia. În special, antidepresivele triciclice și SNRI (inhibitorii reabsorbției de serotonină-noradrenalină) promovează activitatea dopaminei și ameliorează eficient simptomele senzoriale și afective ale durerii neuropatice.

Având în vedere debutul lent și efectele secundare ale antidepresivelor, există o nevoie presantă de noi intervenții terapeutice cu acțiune rapidă care să promoveze activitatea dopaminergică pe calea de semnalizare a recompensei în creier. Este deci necesar tratamentul psihoterapeutic de durată care poate contribui la a reduce diferite tulburări cu substrat neuropsihologic și dependențe, chiar la vindecarea multor tulburări afective.

Referințe bibliografice:

Berridge, K. C., & Kringelbach, M. L. (2015). Pleasure systems in the brain. Neuron, 86(3), 646–664. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.018.

Fordahl, S. C., Locke, J. L., & Jones, S. R. (2016). High fat diet augments amphetamine sensitization in mice: Role of feeding pattern, obesity, and dopamine terminal changes. Neuropharmacology, 109, 170–182. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.06.006.        

Han, W., Tellez, L. A., Perkins, M. H., Perez, I. O., Qu, T., Ferreira, J., Ferreira, T. L., Quinn, D., Liu, Z. W., Gao, X. B., Kaelberer, M. M., Bohórquez, D. V., Shammah-Lagnado, S. J., de Lartigue, G., & de Araujo, I. E. (2018). A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell, 175(3), 665–678.e23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049.

Hardman, J.G., L.E. Limbird, P.B., A.G. Gilman.(2006). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill.

Kessler, Robert M.; Peter H. Hutson, Barry K. Herman, Marc N. Potenza. (2016). The neurobiological basis of binge-eating disorder. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Vol. 63: 223-238, https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2016.01.013.

Nathan, P. J., O’Neill, B. V., Napolitano, A., & Bullmore, E. T. (2011). Neuropsychiatric adverse effects of centrally acting antiobesity drugs. CNS neuroscience & therapeutics, 17(5), 490–505. https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2010.00172.x.

National Center for Biotechnology Information (2022). PubChem Compound Summary for CID 681, Dopamine. Retrieved January 2, 2022 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dopamine.

Pitts, E. G., Stowe, T. A., Christensen, B. A., & Ferris, M. J. (2020). Comparing dopamine release, uptake, and D2 autoreceptor function across the ventromedial to dorsolateral striatum in adolescent and adult male and female rats. Neuropharmacology, 175, 108163. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108163.

Sala, A., Caminiti, S. P., Presotto, L., Pilotto, A., Liguori, C., Chiaravalloti, A., Garibotto, V., Frisoni, G. B., D’Amelio, M., Paghera, B., Schillaci, O., Mercuri, N., Padovani, A., & Perani, D. (2021). In vivo human molecular neuroimaging of dopaminergic vulnerability along the Alzheimer’s disease phases. Alzheimer’s research & therapy, 13(1), 187. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00925-1.

Serafini, R. A., Pryce, K. D., & Zachariou, V. (2020). The Mesolimbic Dopamine System in Chronic Pain and Associated Affective Comorbidities. Biological Psychiatry, 87(1), 64–73. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.10.018.

Thanarajah, S. E., Backes, H., DiFeliceantonio, A. G., Albus, K., Cremer, A. L., Hanssen, R., Lippert, R. N., Cornely, O. A., Small, D. M., Brüning, J. C., & Tittgemeyer, M. (2019). Food Intake Recruits Orosensory and Post-ingestive Dopaminergic Circuits to Affect Eating Desire in Humans. Cell metabolism, 29(3), 695–706.e4. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.12.006.

Trinko, J. R., Land, B. B., Solecki, W. B., Wickham, R. J., Tellez, L. A., Maldonado-Aviles, J., de Araujo, I. E., Addy, N. A., & DiLeone, R. J. (2016). Vitamin D3: A Role in Dopamine Circuit Regulation, Diet-Induced Obesity, and Drug Consumption. eNeuro, 3(2), ENEURO.0122-15.2016. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0122-15.2016.

Wick M. M. (1982). Therapeutic effect of dopamine infusion on human malignant melanoma. Cancer treatment reports, 66(8), 1657–1659. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7105057/.

DrugBank. Dopamine, Retrieved January 2, 2022 from https://go.drugbank.com/drugs/DB00988.